Pirmą kartą rašytiniuose šaltiniuose Prienų vardas paminėtas 1502 m., kai Lietuvos didysis kunigaikštis Aleksandras Prienus padovanojo savo favoritui totorių kilmės kunigaikščiui Mykolui Glinskiui.
1773–1775 m. Seimas Prienų seniūniją pavedė valdyti kunigaikščiui Kazimierui Sapiegai. Jam valdant, Prienai gavo didžiąsias Magdeburgo teises ir herbą su Šv. Jurgio atvaizdu. Prienams tapus pavieto centru, 1791 m. lapkričio 9 d. Magdeburgo teises patvirtino karalius Stanislovas Augustas.
1795 m. Rusijai ir Prūsijai pasidalijus Lietuvos ir Lenkijos valstybę, buvo padalyta ir Prienų apskritis. Prienai buvo prijungti prie Naujosios Rytų Prūsijos.
1807 m. Napaleonas, nugalėjęs Prūsiją, Prienų seniūniją pavedė valdyti savo kamergeriui Aleksandrui Sapiegai. Šias žemes Sapiega išlaikė iki 1857 m., kol rusai jas nusavino.
Prienų miestui didelį smūgį sudavė Pirmasis pasaulinis karas ir kaizerinės Vokietijos okupacija. 1915 m. rugpjūčio 15 d. Prienus užėmė vokiečiai. Rugpjūčio 19 d. vidurdienį buvo susprogdintas tiltas per Nemuną.
Po pirmojo Pasaulinio karo 1920 metais Prienai tapo valsčiaus centru, turėjo miesto ir valsčiaus savivaldybes. Veikė kanauninko F. Martišiaus įsteigta privati „Žiburio“ gimnazija. Reikšmingiausia pramonės įmonė mieste buvo B. Šakovo alaus bravoras. Anot amžininkų, ši įmonė gaminusi geriausią alų Lietuvoje, o Prienų bravore pagamintą „Imperial“ ir „Pale Ale“ rūšių alų gėrę Europos ambasadose. Bravoras tiekdavo aukštos kokybės alų Suvalkų, Vilniaus, Kauno gubernijoms. Jis veikė iki 1941 m.
Sovietams okupavus Lietuvą, 1941 m. Prienuose buvo suimta ir išvežta keliasdešimt buvusių valstybės vietos valdžios tarnautojų ir mokytojų šeimų. Miestą ir apskritį krėtė nacionalizavimai, trėmimai, žydų naikinimas ir miesto sprogdinimai.
Po Antrojo pasaulinio karo Lietuvoje įsigalėjus sovietų valdžiai, per 1945–1946 m. Prienuose ir valsčiuje nužudyti 39 lietuviai. Iš Prienų apskrities 1948 m. gegužės 22–23 dienomis į Buriatiją, Mongoliją, Krasnojarską išvežta 1019 žmonių, 1949 m. – į Irkutsko sritį ištremti dar 675 asmenys.
Apskrities centro statusą Prienai įgijo 1946 m., o nuo 1950-ųjų tapo rajono centru.
Atkūrus Lietuvos Nepriklausomybę 1990 m. pirmiausia buvo pasirūpinta sovietmečiu sunaikintais istorijos reliktais – ant Nemuno kranto, priešais tiltą per upę, atstatytas bronzinis Kęstučio paminklas, pažymėta buvusi „Žiburio“ gimnazijos vieta, kovotojų už Lietuvos laisvę atminimui įamžinti pastatyti paminklai miesto aikštėje, prie „Žiburio“ gimnazijos, Prienų šilo pakraštyje.
Tolimą Prienų krašto praeitį liudija išlikę kultūros paminklai. Vien tik archeologijos paminklų – piliakalnių, senkapių, pilkapių, mitologinių akmenų – suskaičiuojama 48. Kai kurie iš 33 žinomų piliakalnių apaugę miškais, sunkiai prieinami, kiti stūkso lygumose, pastebimi iš tolo. Įspūdingi Paverknių, Klebiškio, Pašlavančio, Lepelionių, Pieštuvėnų piliakalniai. Prienų, Jiezno, Stakliškių katalikų bažnyčios garsios savo architektūra bei jose saugomais vertingais dailės kūriniais. Istorinę ir pažintinę vertę turi XVIII amžiaus popieriaus dirbtuvių pastatas Prienuose, Veiverių pašto rūmai (vėliau čia įkurta mokytojų seminarija). Turistai noriai lanko žymių žmonių – poeto Vinco Mykolaičio-Putino, keliautojo ir rašytojo, Šaulių sąjungos įkūrėjo Mato Šalčiaus – tėviškes.
Parengta pagal Prienų rajono savivaldybės išleistą knygą.
Prie anos upės... : Prienai. – Prienų rajono savivaldybė. – 2009. – 48 [45]
Plačiau rajono istorija čia